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抗结核新药贝达喹啉临床应用专家共识20 [复制链接]

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在全球范围内,结核病是导致死亡的十大病因之一。年,全球估计有万例新发结核病患者,其中约48.4万例为新发耐利福平结核病(rifampicin-resistanttuberculosis,RR-TB)患者,而其中78%的患者为耐多药结核病(multidrug-resistanttuberculosis,MDR-TB)。6.2%的MDR-TB患者为广泛耐药结核病(extensivelydrug-resistanttuberculosis,XDR-TB)。年世界卫生组织将抗结核的药物重新分组,贝达喹啉(bedaquiline)被列为治疗MDR-TB或RR-TB长程治疗方案的首选药物。年,中华医学会结核病学分会组织专家撰写了“抗结核新药贝达喹啉临床应用专家共识”,为贝达喹啉在我国的临床应用提供了重要指导。年在“抗结核新药引入和保护项目”的支持下,我国符合条件的患者获得了贝达喹啉的赠药,这不仅让患者受益,也为广大医生提供了临床应用的经验。年贝达喹啉被纳入了我国医保目录,令更多的MDR-TB或RR-TB患者获益。近2年来,国内外贝达喹啉临床与基础研究取得了新的进展,为进一步合理有效地使用该药,根据最新的国内外文献及指南,中华医学会结核病学分会组织专家对“抗结核新药贝达喹啉临床应用专家共识”进行了更新。

一、贝达喹啉的分子结构

和抗结核分枝杆菌(MTB)的

作用机制

贝达喹啉的通用名为富马酸贝达喹啉,曾称为TMC-和R910,化学名称:(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-(二甲基氨基)-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇化合物和富马酸(1∶1),分子式:C32H31BrN2O2·C4H4O4,相对分子质量为(+)。

贝达喹啉是二芳基喹啉类的代表药物,通过抑制MTB的ATP合成酶而发挥抗MTB的作用。贝达喹啉能够与ATP合成酶低聚物亚基C相结合,影响ATP合成酶质子泵的活性,导致ATP合成受阻,从而阻止MTB中的ATP能量供应,发挥抗菌及杀菌作用。由于作用机制不同,贝达喹啉与传统的抗结核药物无交叉耐药性,并对敏感菌株、多药耐药菌株以及休眠菌均具有较强的抗菌活性。但即使贝达喹啉具有全新的作用机制,也未能逃脱对MTB产生耐药,我国90株XDR-TB菌株中,贝达喹啉的耐药率为3.3%。目前已知的贝达喹啉耐药的机制(靶点突变和非靶点突变)是:(1)贝达喹啉靶点atpE基因的突变:该基因编码ATP合成酶的跨膜蛋白,突变将导致贝达喹啉与亚基C的结合力减弱,使贝达喹啉的最低抑菌浓度(minimuminhibitoryconcentration,MIC)增加了8~倍。(2)Rv基因突变:该基因编码的蛋白是外排泵MmpS5/MmpL5的转录抑制因子,Rv基因突变将导致外排泵系统MmpS5/MmpL5表达上调,细胞内药物浓度降低,导致贝达喹啉的MIC增加了2~8倍,同时也使氯法齐明的MIC增加了2~4倍[11,15];既往未使用贝达喹啉或氯法齐明的MDR-TB患者Rv基因突变率达6.3%。(3)pepQ基因突变:该基因在贝达喹啉耐药中的机制不详,突变可使贝达喹啉和氯法齐明的MIC增加了4倍,其中Rv及pepQ基因突变可使贝达喹啉和氯法齐明产生低浓度交叉耐药。贝达喹啉耐药的基因型仍然有很多不确定性因素,其表型药敏界定还没有统一的定论,欧洲抗菌药物敏感试验委员会颁布的指南中将MIC≤0.25mg/L作为在7H9培养基上的分界值。

二、贝达喹啉的药效学研究

体外抗菌活性的研究结果表明,贝达喹啉具有很强的抗MTB活性,MIC为0.03~0.12mg/L。贝达喹啉对休眠菌的抑制活性强于利福平等一线抗结核药物。贝达喹啉是浓度依赖性杀菌药物,具有良好的抗生素后效应,且与吡嗪酰胺有协同杀菌作用。动物体内活性研究结果表明,在使用贝达喹啉(25mg/kg,1次/d)6周后,动物体内的MTB基本被杀灭。通过对患有结核病小鼠的研究发现,贝达喹啉与吡嗪酰胺、PA-及氟喹诺酮类药物联用时,可缩短敏感和耐药结核病的治疗疗程。贝达喹啉与吡嗪酰胺及利福平联用对小鼠体内MTB抑菌效果的研究结果显示,在给药2个月后90%的小鼠肺组织中MTB培养结果为阴性,表明3种药物联用可迅速抑制MTB生长,快速清除小鼠体内的MTB。

三、贝达喹啉的

药物代谢动力学研究

对贝达喹啉不同给药方式及剂量对药物代谢动力学参数的影响的研究结果显示,贝达喹啉经口服后5h内可达到最大血药浓度(Cmax)。在研究的最高剂量范围内,Cmax和药时曲线下面积(areaundercurve,AUC)与给药剂量呈正比。贝达喹啉与含约22g脂肪的标准餐(共kcal)同服时的相对生物利用度较空腹服药时增加了约2倍,因此,贝达喹啉应与食物同时服用,从而提高其生物利用度。贝达喹啉的血浆蛋白结合率99.9%,在中央隔室的分布容积可达L。贝达喹啉的体外代谢研究结果发现,肝脏中细胞色素P酶3A4(CYP3A4)与其代谢有密切关系。CYP3A4是一种主要的细胞色素P酶同工酶,该酶可将贝达喹啉在肝脏中氧化降解为N-单去甲基代谢物(M2),与母体化合物相比,M2的人体平均暴露量为23%~31%。M2抗MTB的活性是贝达喹啉的20%~60%,无明显疗效,但M2血浆浓度升高可能导致QT间期延长。如果将贝达喹啉与CYP3A4诱导剂(如利福平、利福喷丁及利福布汀等利福霉素类药物)联用时,可降低贝达喹啉的血药浓度,减弱其疗效。相反,贝达喹啉与CYP3A4抑制剂(如蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗生素和唑类抗真菌药物)联用时,贝达喹啉的血药浓度升高,但不良事件发生的风险增加。贝达喹啉及其代谢物M2的平均终末消除半衰期约为5.5个月。贝达喹啉以原型通过肾脏排泄的量≤0.%。

四、贝达喹啉的临床研究

根据抗结核药物和治疗效果的荟萃分析,世界卫生组织于年正式将贝达喹啉列为MDR-TB或RR-TB长疗程方案的A组首选药物。贝达喹啉在上市后因其良好的疗效和较少的不良反应而纳入各个国家的指南中,无论是临床研究还是临床实践,各国均积累了大量的应用经验。贝达喹啉也被应用在MDR-TB或RR-TB的短程治疗方案中,目前MDR-TB标准化抗结核治疗方案(StandardTreatmentRegimenofAnti-tuberculosisDrugsforPatientswithMDR-TB,STREAM)研究的第二阶段(NCT)正在进行中,以确定贝达喹啉是否可在短程治疗方案中发挥作用,组成一个全口服的新方案。另外,年8月14日,美国食品药品监督管理局通过了一项贝达喹啉和普托马尼(pretomanid)、利奈唑胺联合应用的新方案(BPaL)用于治疗喹诺酮类药物耐药、既往未使用过贝达喹啉和利奈唑胺或使用时间2周的MDR-TB患者,这也是贝达喹啉和新药的一个全新组合方案。

1.贝达喹啉在长程MDR-TB或RR-TB方案中应用的评估:年Lancet发表了一项荟萃分析,作者筛选了年1月1日至年4月30日Medline、Embase和CochraneLibrary数据库内的观察性和试验应用贝达喹啉治疗MDR-TB的文章,入选标准为有治疗结果(完成治疗、失败或复发)的成年患者,且队列需25例,最后来自25个国家的50个研究共例患者入选。结果显示,贝达喹啉可降低治疗失败和复发的风险,调整后的优势比为0.10(95%CI0.05~0.14);死亡风险调整后的优势比为-0.14(95%CI-0.19~-0.10),这表明含有贝达喹啉的方案可提高治疗成功率、降低病死率。Gao等对含贝达喹啉方案治疗的例MDR-TB或RR-TB患者近期疗效和安全性多中心研究结果显示,24周痰培养的阴转率高达85.3%(/),仅8.5%(15/)的患者出现严重不良反应(包括6例QTc间期延长超过ms),显示含贝达喹啉方案具有良好的疗效和安全性。

含贝达喹啉方案常见的不良反应有恶心(38%)、关节痛(33%)、头痛(28%)、咯血(18%)、胸痛(11%)、食欲减退(9%)、氨基转移酶升高(9%)、皮疹(8%)及血淀粉酶升高(3%)。有作者回顾了贝达喹啉用于RR-TB的2期临床研究(TMC-C和TMC-C)以及来自病例系列和观察队列的数据的安全性数据,着重研究了QT间期延长、肝毒性和病死率,结果显示在观察期内贝达喹啉可显著降低病死率,提高治疗成功率。在2期临床研究中,随机服用贝达喹啉的受试者肝酶升高,QT间期延长率较高。虽然在临床研究中贝达喹啉通常和其他能延长QT间期的药物合用,但严重的QT间期延长的发生率却很低,是贝达喹啉使用中断的罕见原因。因此,在等待第3阶段随机对照试验结果的同时,应加强对含贝达喹啉的结核病治疗方案的药物不良反应的警戒。

2.贝达喹啉在MDR或RR-TB短程方案中的应用评估:目前全球有数个贝达喹啉的短程治疗方案正在入组中,世界卫生组织根据南非结核病项目的数据对含贝达喹啉的全口服短程化疗方案进行评估。南非的方案为:4~6贝达喹啉-左氧氟沙星/莫西沙星-乙硫异烟胺-乙胺丁醇-吡嗪酰胺-高剂量异烟肼-氯法齐明/5左氧氟沙星/莫西沙星-乙胺丁醇-吡嗪酰胺-氯法齐明(4~6Bdq-Lfx/Mfx-Eto-E-Z-Hh-Cfz/5Lfx/Mfx-Cfz-Z-E),方案中使用贝达喹啉与含注射剂的标准短程方案相比,评估其安全性及是否能改善患者预后;该方案排除了XDR-TB和重症肺外结核患者,且包括71%的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者。结果显示,贝达喹啉替代注射剂的短程抗结核方案可显著改善MDR-TB或RR-TB患者的治疗成功率并显著降低失访率,上述方案适用于既往未暴露于二线药物且已证实对氟喹诺酮类药物敏感的患者。无论患者是否合并HIV感染,治疗结局相似。由于数据缺乏,仍需在试验性研究条件下对上述方案的疗效、安全性和耐受性及时评估。世界卫生组织建议,对既往未接受过二线药物治疗(包括贝达喹啉)且无氟喹诺酮类药物耐药、非广泛结核病变或重症肺外结核的MDR-TB或RR-TB患者,首选含贝达喹啉的全口服短程化疗方案;并建议在国家结核病防治规划中对这部分患者逐步停用含注射剂的短程化疗方案。在对MDR-TB或RR-TB患者进行含贝达喹啉全口服短程化疗前须进行快速药敏试验,特别注意须排除氟喹诺酮耐药患者。

3.贝达喹啉在特殊人群中应用的研究:年一项荟萃分析结果显示,纳入统计的MDR-TB或RR-TB患者中HIV抗体阳性者占18.3%,HIV抗体阳性患者的病死率高于HIV抗体阴性患者,特别是未使用抗逆转录病毒药物的HIV抗体阳性患者的病死率高达29%,因此,HIV抗体阳性与MTB共感染的患者,应在抗结核治疗的同时治疗HIV感染。贝达喹啉可提高包括HIV感染患者在内的耐多药和广泛耐药结核病患者的生存率。根据世界卫生组织的建议,在南非和其他低收入和中等收入国家,抗逆转录病毒疗法从常规的含依法韦伦的固定剂量联合方案改为2次/d的奈韦拉平,因为依法韦伦和贝达喹啉存在相互作用。早期数据显示,在这种抗逆转录病毒治疗转换后,抗逆转录病毒治疗的依从性降低。孕期妇女使用含有贝达喹啉方案的疗效显著高于不含贝达喹啉的方案,但孕妇使用贝达喹啉的安全性数据有限。贝达喹啉暴露的新生儿平均体重低于贝达喹啉未暴露的新生儿,但两组新生儿出生后的体重增长差异无统计学意义。其他不良妊娠结局[胎儿和新生儿死亡、早产(妊娠28~37周分娩)和低出生儿(出生体重2g)]、婴儿结局(体重增加、发育标志以及患肺结核)两组比较差异无统计学意义。在“世界卫生组织耐药结核病治疗指南综合版”、“中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识(年版)”和“欧洲儿童和青少年耐药结核病指导”中指出,贝达喹啉可谨慎用于≥6岁儿童,但因6岁的儿童使用贝达喹啉的数据少,在婴幼儿中无使用经验,因此不推荐使用。

五、贝达喹啉临床应用推荐

(一)适应证

目前的适应证是在贝达喹啉2项Ⅱb期临床试验的基础上制定的,针对的是肺结核患者。

1.MDR-TB:不能组成有效的化疗方案时,如对A、B和C组二线抗结核药物中的某种药物或吡嗪酰胺体外耐药或出现药物不良事件、耐受性差或禁忌证。

2.RR-TB(包括利福平单耐药和利福平多耐药结核病):不能组成有效的化疗方案时,如对A、B和C组二线抗结核药物中的某种药物或吡嗪酰胺体外耐药或出现药物不良事件、耐受性差或禁忌证。

3.XDR-TB:在加入贝达喹啉后能组成有效方案时,方可使用。

(二)禁忌证及相对禁忌证

1.对本品严重过敏者禁用。

2.严重心脏、肝脏、肾脏等功能不全者禁用。

3.QTcFms(经重复心电图证实)者禁用。

4.因孕妇、哺乳期妇女、65岁以上老年人使用该药的安全性和有效性数据有限,故列为相对禁忌证。

5.≥6岁儿童在获益大于风险时可谨慎使用,6岁儿童列为相对禁忌证。

(三)剂量、用法及化疗方案的制定

1.剂量与用法:成人第1~2周:每次mg,1次/d,与食物同服;第3~24周:每次mg,3次/周,与食物同服,2次用药间隔至少48h。儿童(≥6岁):体重16~30kg时,第1~2周:每次mg,1次/d,与食物同服;第3~24周:每次mg,3次/周,与食物同服,2次用药间隔至少48h,每周的总剂量为mg。体重31kg时,第1~2周:每次mg,1次/d,与食物同服;第3~24周:每次mg,3次/周,与食物同服,2次用药间隔至少48h,每周的总剂量为mg。如果在治疗的第1~2周内漏服了1次本品,患者不必补足漏服的药物,而应继续正常的给药方案。从第3周起,如果漏服mg剂量,患者应尽快服用漏服的剂量,然后继续每周3次的用药方案。

2.含贝达喹啉化疗方案的制定:在具有可靠药敏试验结果的情况下,贝达喹啉应与至少3种对患者分离菌株具有体外敏感性的药物联合组成化疗方案。在缺乏可靠药敏试验结果时,贝达喹啉应与至少4种可能对患者分离菌株具有体外敏感性的药物联合组成化疗方案。推荐与抗结核药物合用以减少选择性耐药的产生。推荐在化疗方案开始时添加使用贝达喹啉。贝达喹啉不能单独添加在已经失败的化疗方案中。在加入贝达喹啉后仍不能组成有效方案时,也不能使用贝达喹啉。

3.贝达喹啉的超药物说明书使用:(1)在谨慎评估和严密监测下,贝达喹啉可用于6~17岁的MDR-TB或RR-TB患者;(2)贝达喹啉延长使用(使用超过24周)的安全性良好,疗程无明确规定,获益仍缺乏证据;(3)孕期妇女使用贝达喹啉可获益,但安全性上仍需要更多证据。

(四)不良反应

常见的不良反应为头痛、关节痛、食欲减退、恶心、呕吐、咯血、胸痛,其次为皮疹、头晕、氨基转移酶升高、QT间期延长、肌肉疼痛、腹泻和血淀粉酶升高等;需要提醒的是,在本品Ⅱ期临床试验中发现贝达喹啉治疗组(79例)的死亡风险高于安慰剂组(81例),其上市说明书中将此项试验结果以黑框警告形式告知患者和处方医生。

(五)注意事项

1.为了最大程度减少不良事件、获得性耐药以及由于治疗方法不当而导致患者预后不良的发生,强烈建议由接受过耐多药结核病治疗培训的医生为患者提供咨询。所有需要使用贝达喹啉者均应提交专家组进行讨论,并由专家组制定相应的化疗方案。指定专人负责患者的管理,包括直接面视督导下用药、不良反应的及时发现与处理、按时复查等。

2.所有贝达喹啉使用者均应知情同意,填写知情同意书。知情同意内容包括贝达喹啉的作用、疗效和安全性,治疗方案中添加贝达喹啉的原因,应用贝达喹啉的获益和潜在风险,同意在治疗方案中使用贝达喹啉等。

3.监测指标:所有在临床试验中出现的不良事件均应监测,建议自基线时开始,首剂服药后2周监测,此后每月监测,直至1年。监测项目包括血常规、肝功能、肾功能、血电解质及心电图等。1年后的监测和观察参照国家MDR-TB治疗监测指标及频率。

4.药物间的相互作用:(1)其他能延长QT间期的药物:贝达喹啉与德拉马尼、氯法齐明、莫西沙星和克拉霉素等合用可能增加心脏毒性(如QT间期延长)的风险,应密切观察心脏不良事件的表现,监测心电图等。世界卫生组织制定的“耐药结核病治疗整合指南(年版)”关于贝达喹啉与德拉马尼同时使用的新证据表明,两者同时使用的安全性良好,因此,在XDR-TB或不能耐受某些有效药物等不能组成有效治疗方案时可考虑同时使用贝达喹啉与德拉马尼,但应密切监测心电图和血电解质等。(2)CYP3A4诱导剂:贝达喹啉在与CYP3A4诱导剂联用期间,其全身暴露量及治疗作用可能减弱。治疗期间应避免与强效CYP3A4诱导剂合用,如利福霉素类(利福平、利福喷丁和利福布汀)或中效CYP3A4诱导剂(如依法韦仑)。(3)CYP3A4抑制剂:贝达喹啉与强效CYP3A4抑制剂(如蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗生素和唑类抗真菌药物)联用时可能增加贝达喹啉的全身暴露量,从而增加发生不良反应的风险。因此,当本品与强效CYP3A4抑制剂联用的治疗获益超过风险时,连续应用不宜超过14d。(4)抗逆转录病毒药物:贝达喹啉与洛匹那韦/利托那韦联合给药时会使贝达喹啉的血清浓度增加,故需慎用,并且仅在获益超过风险时方可使用。当与奈韦拉平联用时,不需要对贝达喹啉进行剂量调整。当与依法韦仑联合给药时,贝达喹啉血清浓度降低,故应避免和依法韦仑或者其他中效CYP3A4诱导剂同时使用。

5.现有或曾经有过以下情况者,应用贝达喹啉时QT间期延长的风险增加,应密切监测心电图:(1)尖端扭转型室性心动过速;(2)先天性QT综合征;(3)甲状腺功能减退和缓慢型心律失常;(4)失代偿性心力衰竭;(5)血清钙、镁或钾水平低于正常值下限。

如必要,在获益风险评估和频繁的心电监测下,可考虑开始使用贝达喹啉治疗。

患者出现下列情况时,应停用贝达喹啉和所有其他延长QT间期的药物:(1)具有临床意义的室性心律失常;(2)QTcF间期ms(经重复心电图证实)。若出现晕厥,应进行心电图检查以检测QT延长情况。

6.避免饮酒或摄入含酒精的饮料,慎用肝脏毒性大的药物或中草药,如果出现以下情况则停用贝达喹啉:(1)氨基转移酶升高伴随总胆红素升高2倍正常值上限;(2)氨基转移酶升高8倍正常值上限;(3)氨基转移酶升高5倍正常值上限并持续存在2周以上。

7.本品须与处方的其他抗MTB药物联合应用,且须保持整个疗程的依从性。漏服或未完成整个疗程的治疗可能导致治疗有效性降低,增加其MTB发生耐药的可能性,并增加本品或其他抗结核药物无法治疗该病的可能性。

8.贝达喹啉用于轻度或中度肝损害患者时不需要调整剂量。尚无重度肝损害患者使用贝达喹啉的研究,因此这类患者仅在获益大于风险时才可慎用。

9.轻度或中度肾损伤的患者用药时不需要调整剂量。重度肾损伤或肾病终末期需要血液透析或腹膜透析的患者应谨慎使用。

10.出现药物不良事件时按我国相关规范及指南给予相应处理。

11.需进行成本-效益分析,权衡患者的获益与风险。

总之,近年来多种含贝达喹啉的化疗方案治疗MDR-TB或XDR-TB均取得了较高的治疗成功率和良好的安全性,贝达喹啉在临床上的应用也越来越多,在我国,通过TMC-C的临床研究项目及“抗结核新药引入和保护项目”的推广,无论是临床医生还是患者都对该药有了更多更深刻的认识。该药的超药物说明书使用,如延长用药时间、在儿童中应用等,也有了相关的报道。但也不应忽视伴随而来的原发和获得性耐药、交叉耐药、结核病复发、患者QT间期延长等问题。此外,贝达喹啉和其他药物的最佳搭配、与新药的联合应用、在短程方案中的应用、耐药的监测和预防、在特殊人群及肺外结核中的应用、超过6个月用药的有效性及安全性等,仍需进一步研究与探讨。

执笔者:李亮、姚岚、杜建、唐神结

专家组成员(排名不分先后):李亮、唐神结、杜建、陈效友、刘宇红、初乃惠、高孟秋、丁卫民、黄学锐、马丽萍、刘荣梅(首都医科医院北京市结核病胸部肿瘤研究所);姚岚、顾瑾、范琳、刘一典、郝晓晖(同济大医院);谭守勇(医院);严晓峰、杨松(重庆市公共卫生医疗救治中心);吴妹英、张建平、王霞芳、唐佩军(医院);徐金田(医院);黄朝林、陈南山、陈华、周勇、聂琦(医院);彭鹏、袁保东、杜鹃(医院);纪滨英、王莲芝、郭春辉(医院);林明贵(清华医院);蔡青山(医院);吴桂辉(成都市公共卫生临床医疗中心);朱友生(安徽省铜陵市卫生健康委员会);段慧萍(医院);李明武(医院)

本文编辑:李文慧

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